吴良生性雄伟刚直，与弟弟吴祯以勇略闻名。
1352年（元至正十二年），投奔朱元璋，担任帐前先锋，又能潜水进行侦探。
1354年（元至正十四年）秋，随朱元璋夺取滁州。
1355年（元至正十五年）春，随朱元璋攻占和州（今安徽和县）。六月，从渡长江，攻占采石（位于安徽马鞍山市西南）、姑孰、太平（今安徽当涂）、溧水、溧阳。
1356年（元至正十六年），随朱元璋攻占集庆（今江苏南京），累立战功，又随徐达攻克镇江、常州，守卫丹阳。
1357年（至正十七年），吴良夺取秦望山，攻克江阴。朱元璋便任命吴良为指挥使，让他镇守江阴。并指示吴良道：“江阴是我东南屏障，你要对士兵严加约束，不要收留在逃人员，不要贪图小利，不要和地方势力争斗，只要让境内人民安居乐业就行了。”吴良谨守命令，并修筑防御设施，后因功进封枢密院判官。
1359年（至正十九年），东吴军（张士诚的军队，朱元璋称西吴）大举进犯江阴，战船横布大江。大将苏同佥驻军君山，指挥作战。吴良派弟弟吴祯出北门迎战，又暗中命元帅王子明自南门出击，两军夹击，大败东吴军。
不久，东吴军又进犯常州。吴良派兵由小路出击，在无锡歼灭东吴援军。当时，朱元璋亲率大军与陈友谅交战，国都金陵兵力空虚。张士诚却不敢北上进攻，就是因为有吴良镇守在江阴。
1365年（至正二十五年），徐达、常遇春夺取淮东，攻克泰州。张士诚再次出兵马驮沙，侵占镇江，并派数百艘战舰沿江而上。吴良在江阴严阵以待。
1366年（至正二十六年），朱元璋亲自率军救援，大败张士诚，一直追击到浮子门。这时，吴良也出兵夹击，俘敌二千。
1367年（至正二十七年），朱元璋平定张士诚，加封吴良被为昭勇大将军、苏州卫指挥使，改镇苏州。吴良在苏州，修缮武器装备，加强军民团结，进封都督佥事，又改镇全州。
1370年（明洪武三年），吴良升任都督同知，封江阴侯，食禄二千五百石，获赐铁券。
1371年（洪武四年），吴良奉命征讨靖州（在今湖南）、绥宁（在今湖南）诸蛮族。
1372年（洪武五年），广西蛮族叛乱，吴良又作为征南将军邓愈的副将，与平章李伯升出兵靖州，征讨叛乱。
吴良征战数月，将左江、右江、五溪地区的叛乱全部平定，又赶赴铜鼓、五开，收复潭溪、太平，并在铜关铁寨歼灭清洞、崖山叛军。诸蛮族尽皆恐惧，纷纷归附朝廷，粤西地区得以平定。
1379年（洪武十二年），明太祖朱元璋将青州封赐给齐王朱榑，又因吴良是齐王的岳父，便派他到青州督建王府。
1381年（洪武十四年）十一月二十六日，吴良在青州病逝，时年五十八岁，朱元璋辍朝三日，追赠特进光禄大夫、上柱国、中军都督、江国公，赐谥襄烈。
1382年（洪武十五年）二月，赐葬钟山之阴。
朱元璋：吴良，今之吴起也！
吴伯宗：古今豪杰之士，际风云之会，攀龙附凤，竭忠勤、树勋烈以名世者多矣。未有如公兄弟，同遇圣朝，同立大勋，同膺髙爵，辉映赫奕若斯之盛者也。
张廷玉：吴良守江阴，耿炳文守长兴，而吴人不得肆其志。缔造之基，其力为多。
