元至正四年（1345年），沐英出生在濠州定远（今安徽省凤阳县）一户穷苦人家。
至正十一年（1351年）五月，江淮地区爆发红巾军起义，沐英跟随母亲躲避兵乱，可是不久母亲就死在逃难的路上。
至正十二年（1352年），八岁的沐英流浪到濠州城，被当时的义军将领朱元璋发现并收留。当时朱元璋与马氏（即后来的马皇后）夫妇膝下无子，就认沐英为义子，沐英改姓朱，在朱元璋夫妇身边生活。朱元璋夫妇待他就像自己的孩子一样，不仅教他识字读书，还教他如何带兵打仗。
至正十六年（1356年），朱元璋亲自统率水陆大军，第三次进攻集庆（今江苏省南京市），沐英随军出征。
至正二十二年（1362年），年仅十八岁的沐英开始担当军事要任。先是被朱元璋封为帐前都尉，参与镇守镇江（今江苏省镇江市）。后被提拔为指挥使，守江西重镇广信（今江西省上饶市）。
至正二十七年（1367年），朱元璋派水军和陆军取福建，沐英领兵自西进攻，攻破江西、福建交界处的分水关，占领崇安（今属福建省武夷山市），又攻破闵溪十八寨，俘虏陈友定部将冯谷保。朱元璋命他恢复沐姓。之后，沐英奉命移师镇守建宁（今属福建省三明市），节制邵武、延平、汀州三卫（皆属福建省）。
洪武三年（1370年），沐英被授镇国将军，任大都督府佥事。
洪武四年（1371年），升大都督府同知。沐英年纪虽轻，聪明敏悟，在府中七年，处事果断，解决问题明快，毫无遗漏。马皇后多次称赞他的才干，朱元璋也十分器重他。
洪武九年（1376年），朱元璋命沐英乘传前往关陕，体察民情，布施恩惠；又命他练兵准备征战；11月，沐英担任征西副将军，跟随卫国公邓愈出征吐蕃。
洪武十年（1377年），此役后，沐英因军功加号开国辅运推诚宣力武臣，进勋阶为荣禄大夫、柱国，获封西平侯，岁禄二千五百石，并被授世袭诰券。
洪武十一年（1378年）八月，沐英被授为征西将军，与蓝玉等统兵征伐西番。沐英等在土门峡取得胜利，再攻至洮州（今甘肃省临潭县），平定朵甘纳儿七站。
洪武十四年（1381年），沐英领兵出古北口，随大将军徐达北征，分道出塞。沐英独当一面，攻取公主山长寨，攻克全宁四部，然后渡过胪朐河，俘虏北元知院李宣及部众。
洪武十四年（1381年），与傅友德、蓝玉率兵三十万征云南。云南平定后，沐英留滇镇守。
洪武十五年（1382年）八月马皇后病逝时，沐英便三日不进食，因悲伤过度而咳血。
洪武二十五年（1392年），沐英获悉皇太子朱标去世后，哭得十分伤心，自此患病；6月17日晨，沐英在官邸视事时，突然中风倒地，双足麻痹，在被抬回家中后病逝，年仅四十八岁。沐英早逝的消息传出后，云南“官僚、士庶、胥吏、卒伍、缁黄、髫白，莫不奔号其门，泣语于路”。
朱元璋在得知沐英的死讯后，“哭之恸，辍视朝，亲制文遣祭”，沐英灵柩所过之处的“军、民、官致祭”。十月八日，沐英的灵柩运抵应天府，朱元璋派遣中使致祭。十三日后，他又下诏破格追封沐英为黔宁王，谥号“昭靖”；追赠沐英父祖三代“考皆王爵，妣皆王夫人”。朱元璋允许其以王礼葬于江宁县长泰北乡观音山之原。出殡之日，百官送柩至京师郊外。期间，皇太孙朱允炆和其他宗室也曾派人往祭，京师部府诸司官还曾亲往祭奠。
洪武二十六年（1393年），朱元璋命制作沐英的塑像，供奉于功臣祠，允许其侑享太庙，并应云南父老之请，在昆明城中为其立庙祭祀。此后沐氏子孙世代镇守云南，与明王朝相始终。
沐英自洪武十四年（1381年）秋入滇至身死为止，十多年中，沐英一直以政事为务，期间虽曾进京觐见过一次朱元璋，但前后滞留不过十日而已。正因其忠于职守、克己奉公，才能使云南的政治局势、社会面貌等在短时间内都有了较大的改观。
沐英独镇滇南十年，大兴屯田，劝课农桑，礼贤兴学，传播中原文化，安定边疆。史称其“手定云南之经营，未十年百务具举”。
朱元璋：“自汝在镇，吾无西南之忧。”（《明太祖实录》引）
潘仁：“大星一夜西南落，万里谁分圣主忧？心到九泉昭日月，名垂千古重山丘。中原父老思羊祜，绝塞羌夷哭武侯；薮泽书生怀德义，清铅满掬泪难收。”（《沐黔宁挽诗》）
董伦等：“英为人寡言笑，沉毅有智量，好贤礼士，抚御士卒，尤有恩意。初下云南，地方绝远，夷獠顽悍。英宣布恩信，抚而治之，招怀番酋，得其欢心。或时有叛者，必遣人开谕之，不下，然后加兵。及其久也，夷人畏爱，无复叛者。”（《明太祖实录》）
