在克里沃洛格国立大学土木工程学院学习建筑学期间，遇到了泽连斯基，当时泽连斯基在克里沃罗格经济学院读书。他们恋爱8年，在2003年9月结婚，育有一女一儿。
泽连斯卡娅毕业后没有从事大学时所学专业，而是当起了编剧。她说过，自己唯一的“建筑作品”就是组建家庭。但作为“95又四分之一”工作室编剧的她非常出色，那部让泽连斯基在乌克兰家喻户晓的系列电视剧《人民公仆》，就有泽连斯卡娅的功劳。
2022年5月8日，美国《华盛顿邮报》报道称，美国第一夫人吉尔·拜登当天在没有提前宣布的情况下访问乌克兰，并在乌日哥罗德与该国第一夫人叶莲娜·泽连斯卡娅会面。
2022年7月18日，乌克兰第一夫人叶莲娜·泽连斯卡娅与美国国务卿布林肯会面。
2022年7月19日，美国总统拜登携第一夫人吉尔·拜登在白宫迎接了到访的乌克兰第一夫人叶莲娜·泽连斯卡娅。随后，美乌两国第一夫人在白宫举行了会晤。
2022年7月20日，乌克兰第一夫人叶莲娜·泽连斯卡娅在美国国会发表演讲时，请求美国向乌克兰提供防空武器。
2022年9月21日，报道俄罗斯卫星社消息，乌克兰总统泽连斯基的妻子叶莲娜·泽连斯卡娅作为乌克兰代表团的一员，在联合国大会上与联合国秘书长安东尼奥·古特雷斯会面。
2022年10月2日，土耳其公司为乌克兰海军建造的首艘岛级（Ada）轻型护卫舰举行了下水仪式，乌克兰第一夫人叶莲娜·泽连斯卡娅访问土耳其并出席了仪式。
2022年11月3日，据英国《卫报》报道，乌克兰第一夫人叶莲娜·泽连斯卡娅称，她希望美国亿万富翁马斯克上个月发布推文，提出关于结束俄乌冲突的和平计划只是犯了一个“偶然的错误”，并表示乌克兰人“赞赏”他对乌克兰的帮助。
